Ruiz R, Casañas JJ, Torres-Benito L, Cano R, Tabares L. Altered intracellular Ca2+ homeostasis in nerve terminals of severe spinal muscular atrophy mice. J Neurosci. 2010 Jan 20;30(3):849-57. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4496-09.2010. PMID: 20089893; PMCID: PMC6633088.

Resumen:

Bajos niveles de la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN, por sus siglas en inglés) resultan en la atrofia muscular espinal (AME), una grave enfermedad genética caracterizada por discapacidad motora y una mortalidad prematura. Aunque SMN es una proteína ubicua, las neuronas motoras son mucho más vulnerables a niveles bajos de SMN que otras células.

Para comprender mejor la patogénesis de la AME, hemos comparado la función sináptica de las terminales motoras en ratones silvestres y en ratones con AME grave a diferentes edades y en dos músculos proximales. Nuestros resultados muestran que las fibras musculares mutantes generan potenciales de acción normales y que las terminales multiinervadas son funcionales.

Al estudiar las características de los tres principales componentes de la transmisión sináptica en las terminales nerviosas (liberación espontánea, evocada y asincrónica), encontramos que la cinética de los potenciales postsinápticos es más lenta y que la liberación evocada de neurotransmisores disminuye aproximadamente un 55%. Además, la liberación asincrónica aumenta aproximadamente un 300%, lo que indica una anomalía en el aumento del Ca(2+) intraterminal durante la estimulación repetitiva.

En conjunto, estos resultados muestran que la reducción de SMN afecta la maduración sináptica, la liberación evocada y la regulación de los niveles de Ca(2+) intraterminal.

Abstract:

Low levels of survival motor neuron (SMN) protein result in spinal muscular atrophy (SMA), a severe genetic disease characterized by motor impairment and premature lethality. Although SMN is a ubiquitous protein, motor neurons are much more vulnerable to low levels of SMN than other cells. To gain insight into the pathogenesis of SMA, we have compared synaptic function of motor terminals in wild-type and severe SMA mice at different ages and in two proximal muscles. Our results show that mutant muscle fibers fire normal action potentials and that multi-innervated terminals are functional. By studying the characteristics of the three main components of synaptic transmission in nerve terminals (spontaneous, evoked, and asynchronous release), we found that the kinetics of the postsynaptic potentials are slowed and evoked neurotransmitter release is decreased by approximately 55%. In addition, asynchronous release is increased approximately 300%, indicating an anomalous augmentation of intraterminal bulk Ca(2+) during repetitive stimulation. Together, these results show that the reduction of SMN affects synaptic maturation, evoked release, and regulation of intraterminal Ca(2+) levels.